国家药品不良反应监测中心
国家药品监督管理局药品评价中心
李少丽

    一、医疗器械不良事件监测的必要性

   （一）概念
       医疗器械不良事件是指 : 获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情况下，发生的或可能发生的任何与医疗器械预期使用
    效果无关的有害事件。

   （二）医疗器械上市前研究的局限性
       医疗器械有别于一般的工农业产品，其有效性、安全性直接关系到患者的生命安全，和药品一样，在产品上市前是由国家
    统一对这类产品实行注册审批制度，对其安全性、有效性以及质量进行评价。其中安全性评价包括物理评价、化学评价、生物
    学评价和临床评价。

    1. 物理、化学评价
        比较而言，物理、化学评价相对明确、客观、易掌握与操作，如器械材料的钢性、弹性、能量、疲劳性能等，这些不仅是
    有效性的指标，同时也是安全性指标，人工心脏瓣膜的 瓣膜、支架并非一体，常见有瓣膜结构问题导致支架断裂、瓣叶脱落、
    碟片被卡、瓣膜狭窄等，造成严重后果。化学评价一般体现在对材料中的残留单体、有害金属元素、各种添加剂等进行规范。
    物理、化学评价 存在的局限性，需要通过下一步的生物、临床评价进行弥补。

    2. 生物学评价
        医疗器械本身的特性及应用的对象决定了单纯的物理、化学评价是远远不够的，在其评价的基础上还要进行更深层次的研
    究，诸如生物学研究及临床研究，即所谓的生物学评价、临床评价。生物学评价、临床评价对研究医疗器械是非常重要的，但
    是存在着更大的局限性。
        目前生物学评价已经能够达到器官、组织、细胞，甚至分子水平，但仍然有残留物或降解产物释放无法确定和控制的现象
    存在，这是因为在生物学评价过程中存在大量不可控制因素，是物理、化学评价无法相比的，也是物理、化学评价无法代替的，
    这时的评价结果受各种偏倚、混杂的干扰就显得非常突出。
        另外，生物学评价阶段的动物实验也存在一定的局限性，国际标准化组织技术委员会（ ISO/TC 194 ）认为，“目前的生
    物学试验都依赖于动物模型，因此材料在动物体内出现的组织反应，在人体内不一定出现同样的反应。即便是已证实是最好的
    材料，由于个体间的差异，也会在某些人身上产生不良反应。因此，器械通过了生物学评价后，还要进一步通过临床评价，确
    认其人体应用的安全性。”这就使得医疗器械必然要有临床评价阶段。

    3. 临床评价
        国际标准化组织技术委员会（ ISO/TC 210 ）把医疗器械的生物学评价和临床评价分别划分为医疗器械设计过程的“设计
    验证”和“设计确认”两个不同的阶段。
        临床评价即所谓的“设计确认”，但受伦理、道德、法规、社会因素的限制，临床试验存在时间短、例数少、对象窄、针
    对性强、设计与应用容易脱节、应用定位不准确、长期效应不可知、适用人群选择偏倚 等问题,一些隐性的缺陷唯有在产品投
    入市场、扩大使用面 , 通过大量临床使用 , 经历长时间验证后才能发现。例如：在 BJORK-SHILEY CONVEXO 单碟人工心脏瓣
    膜注册上市后， 美国于 1992 年至 1996 年由于心脏瓣膜支架断裂、瓣膜脱落共发生 79 起不良事件， 其中死亡 29 起，造
    成严重伤害 49 起。引起 FDA 和公众的极大关注。

   (三) 医疗器械不良事件的产生原因
    1. 产品的固有风险
        产品的固有风险是医疗器械生产企业、使用单位在产品设计、研发、制造和使用过程中产生的。任何医疗器械产品都具有
    一定的使用风险 , 被批准上市的医疗器械只是一个“风险可接受”的产品。所谓“风险可接受”产品是指: 对被批准上市产品
    的使用风险已经采取控制措施 , 在现有认识水平下 , 相对符合安全使用要求的产品。但不容忽视的是，由于设计、使用材料、
    临床应用等具体因素的影响，给医疗器械带来了与之俱来的风险。

    (1) 设计因素
        受现在科学技术条件发展、认知水平、工艺等因素的限制，医疗器械在研发过程中不同程度地存在目的单纯、考虑单一、
    设计与临床实际不匹配、 应用定位模糊等问题，造成难以回避的设计缺陷。如心脏瓣膜厂家在瓣膜设计时将瓣膜开口过大，临
    床应用后就可能会出现开放性卡瓣的情况，不但不能起到治疗作用，还会给病人造成栓塞，导致病情恶化。

    (2) 材料因素
        医疗器械许多材料的选择源自于工业，很多时候不可避免地要面临生物相容性、 放射性、微生物污染、化学物质残留、降
    解等实际问题 ; 并且医疗器械无论是材料的选择，还是临床的应用，跨度都非常大 ; 而人体还受着内、外环境复杂因素的影响。     所以一种对于医疗器械本身非常好的材料，不一定就能完全适用于临床。而更多的化学材料，对其人体安全性的评价，往往不是
    在短时间内能够完成的。

    (3) 临床应用
        许多医疗器械，尤其是风险性比较大的三类器械 , 如人工心脏瓣膜、血管内支架在预期设计、使用过程中都存在很大的风
    险，包括手术操作过程、与其他医疗器械协同、应用人群特性、医生对新的医疗器械熟知程度等等。
        所有这些都决定了医疗器械自身及其使用中固有的潜在风险。

    2. 医疗器械性能、功能故障或损坏
        医疗器械使用者在按照产品性能规范、符合其要求的条件下使用时，医疗器械发生故障或损坏，不能按照预期的意愿达到
    所期望的功能。（期望的功能是指按照企业在标签、产品说明书等资料中提供的数据在使用时应达到的功能。）例如：心脏瓣
    膜置换术后发生碟片脱落，瓣膜功能将完全丧失，不但不能达到产品说明中预期希望达到改善心脏血流情况、改善心功能的目
    的，而且会造成患者死亡或加重心脏血流动力学障碍。再如整形外科的一些软组织充填物，由于材料特性，出现在脸部沿重力
    方向移位或受肌肉活动挤压移位导致外观畸形的情况，给患者带来严重的心理和精神问题。

   （四）医疗器械不良事件监测的意义
    1.为医疗器械监督管理部门提供监管依据
        随着医疗器械工业的发展 , 大量高新技术产品的不断涌现，对新产品审批要求不断提高，同时要求对新产品在患者体内长
    期使用的真实效果和安全性隐患进行跟踪、管理。因此，医疗器械不良事件的监测,是医疗器械监督管理非常重要的环节。许多
    国家，尤其是发达国家，将医疗器械不良事件的报告作为一种强制报告制度。鉴于医疗器械本身、上市前研究局限性等因素,通
    过对其上市后安全性的进一步监测，为管理部门制定相关法规和对存在安全隐患的品种采取相应行政手段和措施提供科学依据。
    真正实现药品监督管理局对药品、医疗器械全过程、全方位的监管。

    2. 保障广大人民群众安全
        通过对医疗器械不良事件的监测,在我国建立一个系统完善的医疗器械不良事件报告体系。及时、有效地发现严重不良事件,
    提出信号， 减少或防止同类事件的重复发生，加强 对患者、使用者和其他相关人群健康和安全的保护。

    3. 有利于医疗器械工业发展
        引入医疗器械不良事件监测观念，提高整个社会对医疗器械不良事件的正确认识，明确不良事件监测的必要性，是极其重要
    的。明确不良事件的报告，不是对产品本身的否定，不良事件也不一定是由产品质量问题引起的。对医疗器械不良事件的分析和
    正确处理，把“事件”和“事故”加以区别对待，可进一步提高对医疗器械性能和功能的要求。推进企业对新产品的研制 ,有利
    于促进我国医疗器械工业的健康发展。

    二、国外医疗器械不良事件监测制度现状
        目前 , 世界各国都不同程度地对医疗器械不良事件予以积极的关注。1992 年美国、欧共体、日本、加拿大、澳大利亚的医
    疗器械产业界和政府监督部门的代表召开了首次医疗器械全球协调行动力量（GHTF）会议。目的是交流各国医疗器械监督管理情
    况，对一些管理办法、技术标准进行探讨，以达成各国都能接受的基本协议。到目前为止，医疗器械不良事件报告制度已在上述
    各国建立和实施。其中美国最早建立医疗器械不良事件监测制度，其监管法规和模式在国际上有很大的影响力。

    美国
        1984年，美国开始实施医疗器械不良事件报告制度，并制定了相应规范。要求医疗器械生产企业和进口商报告所有与医疗器
    械相关的死亡、严重不良事件。并制定了相应的 MDR 规范。根据统计办公室（GAO）1986年资料，当时漏报率非常高。就医院来
    讲，报告率不足 1% ，并且发生的不良事件越严重，被报告地可能性就越小。之后，开始在全国推广《医疗器械不良事件报告规
    范》（ MDR ）。
        1990 年，美国 FDA 制定了医疗器械安全法令 (SMDA)，并于 1991 年 11 月 28 日 开始实施。法令强制要求医疗器械生产
    企业一旦获知与本企业所生产医疗器械相关的死亡报告必须报告FDA 。医疗器械使用者必须将所掌握的由医疗器械所引起的严重
    不良事件报告 FDA 或生产企业。此外， SMDA 要求，医疗器械使用者还须每半年向 FDA 报告一次所使用产品的总结。
        1992 年6 月16 日 ，FDA 颁布了《医疗器械安全法 1992 年（修订版）》作为对《食品、药品和化妆品法案》的补充，其
    中涉及到医疗器械不良事件的报告。其中最大的改动在于规范了医疗器械使用者、生产企业、进口商、经营企业在报告不良事件
    时所应采用的标准与术语。1995 年 12 月 11 日 在联邦注册（ FR ）出版了一个最终法则，此最终法则对 1992 年修订版中的
    一些内容进行了修改。2002 年 5 月 27 日 生效的 FDA 法令，于 2002 年 9 月 22 日 对其中“医疗器械补充报告制度修订规
    则”进行了更新。
        美国一系列法律法规的建立，保障了美国医疗器械严重不良事件的报告率，从 1992 年 11 月至 2002 年 11 月的 10 年间
    共收到不良事件 401 769 件 ,其中死亡报告 6 636 件。同时也大大推动了美国医疗器械不良事件的监测，确立了其在此领域的
    国际地位。目前，美国在主要负责医疗器械上市后的监督和警戒体系方面的协调工作的医疗器械全球行动力量（ GHTF ）第二工
    作组任主席国。而其自身体系的建设和法规已经进入比较完善的阶段。

    欧盟
        为了适应欧共体统一市场需要，欧共体（EU）从1988 年就开始讨论欧共体医疗器械管理法规问题，共颁布了三个法令。但
    这只是就上市前的审批管理进行了统一,而对医疗器械上市后不良事件的监测仍由各国行政部门负责，采取必要程序，以确保使
    他们知道的涉及器械的事件的任何信息都记录在案，并进行集中评价。虽然各成员国在一些细节上存在不同要求，但就报告范围、     时限等关键性问题还是有很大的一致性。例如各成员国均要求各个医院建立不良事件的报告制度和植入物的随访记录，同时各个
    企业也必须建立不良事件档案，作为质量体系检查的一个内容；报告范围均为死亡或严重伤害事件，发生事件 10 天内报告，濒
    临事件，即可能发生事件 30 天内报告。其中英国、法国对医疗器械监管工作开展的较早，报告体系相对比较完善、管理也比较
    严格。

    日本
        近 20 年来，日本的医疗器械发展很快，约占全球的 14.5% 。同时，日本也是亚洲地区最早进行医疗器械监管的国家，由
    厚生省负责上市后医疗器械的监测。厚生省根据《药事法》对医疗器械进行管理，在药务局下设医疗器械科进行行政管理。1994
    年对“药事”相关制度做了较大修改，进一步完善了《医疗器械管理办法》，1995 年开始对医疗器械进行全面管理，并对植入
    器械随访,保持记录。目前,日本已经有了比较完善的对医疗器械不良事件报告的法规要求,并且很多方面比欧美更细化、更严格。
    ① 报告范围：死亡或严重 / 中度不良事件 , 其报告范围要大于欧美国家；
    ② 报告程序与时限：器械制造商、进口商和外国制造商国内代理部门获知事件后在下述时间范围内向厚生省的安全部门报告：
    a. 未标识的严重事件或濒临事件 ,15 天内报告；已标识的严重事件或濒临事件， 30 天内报告 ;
    b. 未标识的中度事件或濒临事件 ,30 天内报告 ;
    c. 由于使用医疗器械造成的传染病导致的严重事件 ,15 天内报告 ;
    对于文献报道中的严重不良事件、器械无效 , 也要求报告。并且没有规定“不报告事件”的确切范围。

    三、医疗器械不良事件监测（试点）工作中各单位的职责与报告要求
       在当今世界各国开展医疗器械不良事件监测工作的同时，我国医疗器械事业的发展也对 医疗器械安全、有效的监督管理提
    出了新要求。回顾我国医疗器械行业发展管理的过程 ,已经从建国初期解决供求、改革初期强调质量，转变为对 医疗器械的安
    全性、有效性的管理。
        我国 2002 年 1 月 4 日 正式颁布实施《医疗器械监督管理条例》，标志着我国医疗器械的监督管理工作进入了法制化、
    规范化的新时期，为医疗器械监管重要手段之一的医疗器械不良事件监测工作提供了有利的法律依据。
        国家药品监督管理局定于 2002 年 12 月 1 日 至 2003 年 11 月 30 日 , 开展医疗器械不良事件监测试点工作。此举将
    为在我国建立医疗器械不良事件监测制度，进一步建立健全医疗器械上市后监管体系，提供技术和物质准备。

   （一）各单位职责
    1. 医疗器械监督管理部门
        国家药品监督管理局医疗器械司负责本次试点的总体规划和检查指导。
        各省、自治区、直辖市药品监督管理局负责所在地区的医疗器械不良事件监测试点的规划和检查。
    2. 国家药品不良反应监测中心
     受国家药品监督管理局委托，负责本次试点的日常组织协调工作。
     ①负责试点期间全国医疗器械不良事件信息的收集、分析、评价、报告的工作；
     ② 负责试点期间对相关地区、医院、企业的教育、宣传、培训工作；
     ③ 负责试点期间对相关地区、医院、企业的技术指导工作；
     ④ 负责组织医疗器械不良事件监测方法学的探索；
    3. 各试点地区 ( 北京、上海、广东 ) 药品不良反应监测中心
     在国家药品不良反应监测中心指导下，负责本次试点本地区的日常组织协调工作。
     ① 负责试点期间本地区试点品种的不良事件信息收集工作；
     ② 负责试点期间组织本地区医疗器械生产企业、经营企业、使用单位不良事件的报告工作；
     ③ 负责试点期间试点品种发生不良事件的分析、初步评价工作，并在规定时间内报告；
     ④ 负责试点期间对本地区相关医疗预防保健机构、医疗器械生产 / 经营企业的教育、宣传、培训工作；
    4. 各试点地区 ( 北京、上海、广东 ) 的医疗器械生产 / 经营企业、医疗预防保健机构
    ① 医疗器械生产企业、经营企业： 在本省 / 市药品不良反应监测中心指导下设置相应机构、指定专（兼）人员，对本企
     业所生产 / 经营试点品种不良事件进行收集，并按规定报告；
    ② 使用单位 ：在本省 / 市药品不良反应监测中心指导下指定专（兼）人员，对本单位所发生或发现的试点品种不良事件进
     行收集，并按规定报告。

    6.非试点地区生产试点监测品种的生产企业（包括试点品种境内生产企业及进口产品的代理企业）
       设置机构、指定专职人员，负责本次试点期间本单位相关医疗器械品种不良事件监测工作的开展。除按规定报告不良事件
    外，还有责任配合不良事件的跟踪调查和相关资料的提供。
   （二）报告要求
    1. 报告主体
    ① 试点地区（北京、上海、广东）的医疗器械生产企业、经营企业、使用单位；
    ② 试点医疗机构（卫生部视光学研究中心温州医学院附属眼视光医院及相关医院、天津医科大学第二医院、西安西京医院、辽
       宁省人民医院）；
    ③ 非试点地区生产试点监测品种的生产企业（包括试点品种的境内生产企业及进口产品的代理企业）。

    3.报告时限
    ① 试点地区的医疗器械生产企业、经营企业、使用单位、试点医疗机构以及非试点地区生产试点监测品种的生产企业发现所
     生产、经营、使用的医疗器械出现的不良事件后，应按要求填写《医疗器械不良事件报告表 ( 试点用 ) 》，并于 10 个工作
     日内尽快报告，其中死亡病例立即报告，对于试点地区发生的死亡事件，应同时报国家药品不良反应监测中心。

     ② 医疗器械试点品种生产企业在 初次报告 或 产品变更后初次报告 医疗器械不良事件后 20 个工作日内，提交企业对该
     产品的补充报告 ( 补充报告的内容应包括：产品介绍；使用说明；对不良事件的跟踪随访情况；用户联系方式；给公众的相
     关信息；事件发生的原因分析；补救措施；本企业生产同类产品名称、标识及临床应用情况 ) 。

     ③ 试点品种生产企业对本企业生产试点品种 , 按季度在下一个季度第一个月末提交《医疗器械不良事件企业汇总报告表
     ( 试点用 ) 》。

     ④ 试点地区的省级药品不良反应监测中心在收到不良事件报告后，经过分析评价于 10 个工作日内报告。

     ⑤ 国家药品不良反应监测中心对收到的医疗器械不良事件报告，进行调研、分析和评价，及时向国家药品监督管理局报告，
     其中死亡事件应立即报告。